요약
연구 관심사
'Mad Cow'질병과 같은 특정 무료 슬롯 퇴행성 질환은 비정상적인 방식으로 전염되어 중심 교리에 도전합니다. 실제로, 이들 질병에 대한 감염 제는 어떤 핵산이없는 PRP 단백질 인 것으로 보인다. 감염성은 PRP 단백질이 접힌 형태에 달려있다 : 일부 PRP가 질병 유발 ( 'Prion') 형태에있을 때, 일반 PRP도 그 형태로 변환한다. 또한, Abeta, α-Synuclein, TDP-43 및 Huntingtin의 프리온-유사 응집체는 각각 알츠하이머 (AD), 파킨슨, 일치 영양 측면 경화증 (ALS)/ frontotemporal Dementia (FTD) 및 헌팅 턴 병과 관련이있다.
흥미롭게도 효모의 몇 가지 유전 적 특성은이 비정상적인 '단백질 전용'메커니즘에 의해 전파되며 Prion이라는 용어는 그것들을 포함하도록 확장되었습니다. 우리는 프리온 외관과 상속에 영향을 미치는 요인을 밝히고 새로운 프리온을 식별하기 위해 효모 프리온을 광범위하게 연구했습니다. 우리는 효모에서 인간 프리온 유사 질병 응집체의 기원과 독성에 초점을 맞추기 위해 효모 프리온과의 전문 지식을 사용하고 있습니다. 효모에서 얻은 결과는 공동 작업자에 의해 파리, 1 차 피질 뉴런 및 생쥐에서 테스트됩니다.
우리는 이전에 개별 효모 프리온이 별개의 특성과 관련된 하나 이상의 형태 ( "변형 또는 균주")를 갖는 자기 시설 골재를 형성 할 수 있다고 이전에 확립했습니다. 프리온 변이체 변형은 가용성 이소 형을 끌어 당기고 변형 특이 적 구조를 채택함으로써 자기 프로파이트입니다. 마찬가지로, PRP, ABETA, α-SYNUCLEIN, HUNTINGTIN, TAU 및 TDP-43은 각각 상이한 질병 특성과 관련된 뚜렷한 골재 표현형을 형성하는 것으로보고되었다. 우리는 이제 효모를 사용하여 TDP-43의 변형을 분리하고 특성화하고 있습니다. 이것은 HeritableTDP-43 변이체의 존재를 확실히 보여줄 것이며 효모에서 환자 변이체 연구의 문을 열어 변형 특이 적 치료의 발달을 촉진 할 것입니다..
인간 프리온 유사 질병 단백질이 응집되고 효모에서 발현 될 때 독성이기 때문에, 치료 적 표적을 찾는 강력한 접근법은 독성 변형기를 확인하는 것이었다. 그러한 수정자는 새로운 또는 이전에 알려진 인간 질병 위험 요소의 상 동체입니다 !! 따라서 강력한 실험 도구 상자를 사용한 효모에 대한 연구는 인간 질병과 관련이 있습니다.
이전의 수정 자 화면이 철저하지 않았기 때문에 이제 우리는 우리가 탐색하는 몇 가지 새로운 수정 자 유전자를 확인했습니다. 우리는 또한 독성 변형기를 식별하기 위해 두 가지 새로운 접근법을 사용하고 있습니다. 1) 트랜스 포손 돌연변이 유발 및 깊은 시퀀싱을위한 깊은 시퀀싱 및 인간 질병 단백질의 존재하에 필수적이되는 모든 유전자를 신속하게 식별하고 2) 추가 변형기 유전자좌에 대한 직접 선택 (YTRAP)뿐만 아니라 독성을 감소시키는 추가 수정적 돌연변이를 폭로합니다. 우리는 또한 다른 ALS 관련 유전자, 우리가 현재 효모에서 표현하고 특성화 한 크레스트에서 유사한 수정기 스크린을 시작하고 있습니다.
실험실의 또 다른 초점은 TDP-43이 독성과 어떻게 관련되어 있는지 결정하는 것입니다. 몇몇 연구에 따르면 TDP-43은 미토콘드리아 기능을 변경한다는 것을 발견했습니다. 우리는 TDP-43이 발효 가능한 탄소 공급원에서 성장할 때보 다 호흡을 필요로하지 않는 미디어에서 효모가 성장할 때 훨씬 더 독성이 있음을 발견했습니다. 그러나, 우리는 또한 TDP-43이 호흡이 없을 때 독성이 있음을 발견했다. 따라서, 호흡과 구별되는 효모에는 TDP-43 독성 표적이 있으며,이 독성에는 호흡이 필요하지 않습니다. 하나의 가능성은 호흡에 의해 생성 된 자유 라디칼 산소 종이 TDP-43을 활성화하여 더 독성이 높거나 TDP-43을 더 취약하게 만들 수 있다는 것이다. 실제로, 우리는 과산화수소가 TDP-43의 독성을 증가 시킨다는 것을 발견했습니다.
교육
- Ph.D. 1974 로체스터 대학교, 로체스터, 뉴욕
- M.S. 1969 Harvard University, Cambridge, MA
- B.A. 1968 매사추세츠 공과 대학, 케임브리지, 매사추세츠
최근 간행물
- Calcium-Responsive Transactivator Protein (CREST)의 효모 모델은 PBP1/ATXN2가 CREST 응집 및 독성을 수정 함을 보여줍니다.
Sangeun Park, Sei-Kyoung Park, Susan W 무료 슬롯 - TDP-43은 비방적 인 세포보다 호흡에서 더 독성이 있지만 TDP-43 독성에는 호흡이 절대적으로 필요하지 않습니다.
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